Das Konsortium aus Wissenschaftler:innen sowie Ärzt:innen an acht deutschen Standorten widmet sich grundlegenden Fragen der Tumorheterogenität mit besonderem Schwerpunkt auf therapiebedingten Veränderungen. Dazu untersuchen sie die Plastizität der Tumoren unter selektivem Druck sowohl zeitlich im Therapieverlauf als auch räumlich mit Hilfe von Analysemethoden, die einen hochaufgelösten Blick auf genomische, transkriptomische und proteomische Mechanismen sowie die Interaktion mit der Tumorumgebung werfen. Um die Heterogenität und damit die Unterschiede der Tumorzellen mit ausreichender Auflösung studieren zu können, werden vor allem Verfahren eingesetzt, die eine Betrachtung auf Einzelzellebene ermöglichen. Hervorzuheben ist hierbei die Möglichkeit, neben transkriptomischen und epigenomischen Daten auch das komplette Genom der einzelnen Tumorzellen zu sequenzieren und diese Daten gemeinsam zu analysieren. Ergänzt wird das Profiling außerdem durch proteomische Messungen und Untersuchungen an digitalen Tumorschnitten oder innovativer Bildgebung. Im zeitlichen Verlauf erfolgt zusätzlich ein Monitoring der Resistenzentwicklung im Tumor und auf Basis von Blut-basierten Liquid Biopsy Analysen, anhand derer ebenfalls die genomische, epigenomische und transkriptionelle Heterogenität bestimmt wird.
Fokus auf fusionsgetriebene Sarkome
Aus biologischer Sicht eignen sich fusionsbedingte Sarkome besonders gut für die Erforschung grundlegender Prinzipien der Tumorheterogenität, da die Genfusionen frühe, tumorinitiierende Ereignisse sind, die aufgrund ihres klonalen und entitätsdefinierenden Charakters häufig diagnostisch genutzt werden. Dies hat einerseits den Vorteil, dass bei der Routinediagnostik auf das Vorhandensein einer bestimmten Genfusion geschlossen werden kann. Andererseits gibt es ein charakteristisches genetisches Merkmal, das während der gesamten Entwicklung dieser Tumoren erhalten bleibt und die Untersuchung divergierender Subklone und der Plastizität erleichtert. Schließlich zeichnen sich fusionsbedingte Sarkome in der Regel durch eine vergleichsweise geringe genetische Komplexität aus, was die Unterscheidung zwischen relevanten und nicht-ursächlichen Veränderungen erleichtert und damit auch die Identifikation von Ereignissen oder Mustern, die die Heterogenität des Tumors fördern oder eine Reaktion auf den evolutionären Druck unter Therapie darstellen.
Die Rekrutierung für das Projekt basiert auf zwei großen Präzisionsonkologie-Programmen an den NCT-Standorten Dresden und Heidelberg, innerhalb des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK) und am DKFZ: MASTER und INFORM, und ihrer jeweiligen Patientenbasis. Dabei handelt es sich um (inter)nationale Registerstudien, in denen Kinder (INFORM) und junge Erwachsene (MASTER) mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen mithilfe eines standardisierten Ablaufs molekular untersucht und effektiver behandelt werden. Ihr Ziel ist es, Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapien zu finden und die Grundlage für kontrollierte klinische Studien in molekular definierten Patientengruppen zu legen. In beiden Programmen ist die klinische Bewertung der molekularen Profile und die therapeutische Entscheidungsfindung durch institutionenübergreifende molekulare Tumorboards bereits etabliert. Zum Zeitpunkt der Antragstellung waren 2.000 bzw. 3.500 Patient:innen in INFORM bzw. MASTER eingeschrieben. Der Anteil der Fälle mit fusionsbedingten Sarkomen liegt in beiden Programmen bei etwa 30 %, was die klinische Herausforderung im Zusammenhang mit diesen Krankheiten verdeutlicht.
Translation in klinische Studien in enger Interaktion mit Patientenvertreter:innen
Aus klinischer Sicht ist es deshalb das Ziel des Konsortiums, die neu gewonnenen Erkenntnisse schnell in die Klinik zurückfließen zu lassen. Gerade für Sarkome gibt es deutlich weniger wirksame Therapien als für viele andere Krebsarten, und aufgrund des überwiegend jungen Alters der Patient:innen besteht ein erheblicher medizinischer Handlungsbedarf. Deshalb sollen die Erkenntnisse des Konsortiums systematisch in klinischen Studienkonzepten umgesetzt werden. In Zusammenarbeit mit europäischen und deutschen Tumorregistern für Sarkome und den Strukturen von INFORM und MASTER, wird der klinische Verlauf der untersuchten Patient:innen systematisch nachverfolgt.
Zeigt sich in der Auswertung dieser Daten klinische Wirksamkeit, schließt sich eine funktionelle Validierung der Ansatzpunkte in einem Teilprojekt von HEROES-AYA an, in dem die gefundenen Mechanismen in patienten-abgeleiteten Kurzzeitkulturen, Organoiden oder anderen Modellen überprüft und genauer untersucht werden. Hier sollen bereits Hinweise auf medikamentöse Interventionsmöglichkeiten gesammelt werden, die das Design einer klinischen Studie unterstützen.
Neue erfolgversprechende Therapieansätze werden mit Hilfe des Rolling-Phase-II-Design möglichst schnell in die klinische Erprobung überführt. Charakteristisch für das Rolling-Phase-II-Design sind sequenzielle, adaptive Phase-II-Studien mit kurzzeitigen Endpunkten, die in rascher Folge geöffnet werden. Durch die Anbindung des Programms an die Register und die enge Interaktion mit Patientenvertreter:innen soll möglichst allen Patient:innen mit fusionsgetriebenen Sarkomen eine Teilnahme an der Studie ermöglicht werden. HEROES-AYA hat es sich zur Aufgabe gemacht, für die häufig schwierig in altersgruppenübergreifende Studien zu fassende, junge Patientengruppe Pionierarbeit zu leisten und gemeinsame Protokolle und Betreuungsstrukturen zu entwickeln. Gerade auch hier ist die Einbindung von Patient:innen und Patientenvertreter:innen immens hilfreich.
Das Projekt HEROES-AYA ist im August 2022 gestartet. Mit ersten klinischen Studien wird im Jahr 2025 gerechnet.
