Übersicht

HEROES-AYA gliedert sich in sechs komplementäre und synergistische Teilprojekte, die auf der bestehenden Infrastruktur der INFORM- und MASTER Präzisions-Onkologie-Programme aufbaut und Sarkom-Patient:innen und deren Familien sowie die Deutsche Sarkom-Stiftung einbezieht.

Das Projekt zielt darauf ab, ein verbessertes Verständnis der Tumorheterogenität zu erlangen, insbesondere im Hinblick auf durch Therapie verursachte Veränderungen.

Ziele

Teilprojekte 1-3

In den Teilprojekten 1-3 werden verschiedene Dimensionen der ITH und ihrer Dynamik von FDS bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit durch den kombinierten Einsatz modernster gewebe- und blutbasierter Multi-omics-Methoden, digitaler Pathologie und bildgebender Verfahren einschließlich radiomischer Ansätze erfasst. Dies wird ein integriertes Bild der ITH in noch nie dagewesenem Umfang und mit noch nie dagewesener Auflösung liefern und die klonale Evolution und Plastizität unter Selektionsdruck in einer Gruppe paradigmatischer Krebsarten bewerten, die eine große klinische Herausforderung darstellen.

Teilprojekt 1 Teilprojekt 2 Teilprojekt 3

Teilprojekt 4

In Teilprojekt 4 werden durch die systematische Integration aller Datenebenen unter Verwendung neuartiger Analyseverfahren mögliche Ereignisse und Muster identifiziert, die die genetische, epigenetische, transkriptomische, proteomische, histologische und radiomorphologische Diversifizierung von FDS und ihrer Tumormikroumgebung (TME) antreiben. Dieses TP wird auch sicherstellen, dass alle molekularen Daten der wissenschaftlichen Gemeinschaft über das German Human Genome-Phenome Archive (GHGA; https://ghga.dkfz.de) zur Verfügung gestellt werden und in den Human Cell Atlas (HCA; https://www.humancellatlas.org) einfließen werden.

Teilprojekt 4

Teilprojekt 5

In Teilprojekt 5 werden von denselben Patienten*innen In-vitro- und In-vivo-Modelle entwickelt, die die Heterogenität und Diversifizierung von FDS widerspiegeln und es ermöglichen, durch unabhängige Arzneimittel- und Gen-Screens angreifbare funktionelle Abhängigkeiten zu identifizieren. Auch werden spezifische molekulare Veränderungen in Zellsystemen und gentechnisch veränderten Mäusen modelliert, die mit ITH und Behandlungsresistenz assoziiert sind. Mittels pharmakologischer und funktioneller genetischer Screens sowie mechanistische Studien werden an diesen Modellen kontextabhängige Angriffspunkte erforscht.

Teilprojekt 5

Teilprojekt 6

Schließlich wird in Teilprojekt 6 ein nachhaltiger Rahmen für gemeinsame klinische Studien für Jugendliche und junge Erwachsene erstellen, einschließlich Lösungen der derzeitigen regulatorischen Beschränkungen. Es soll ein Proof-of-Concept-Protokoll entwickelt werden, das die in den Teilprojekten 1-5 identifizierten prädiktiven Marker und/oder therapeutischen Targets nutzt, um die mit ITH verbundene Therapieresistenz zu überwinden und dadurch die Aussichten für Patient:innen mit FDS zu verbessern.

Teilprojekt 6